Abstract

The objective of this study was to summarize current evidence regarding the mechanism of action of zolpidem, its clinical efficacy, and the neurological consequences of its long-term use and abuse, with particular emphasis on withdrawal syndrome.

A narrative review of the literature was conducted, covering clinical trials, experimental studies, neuroimaging studies, and case reports on the neurological consequences of zolpidem use. The available data indicate that zolpidem is a selective modulator of γ-aminobutyric acid type A (GABA_A) receptors containing the α1 subunit, and its hypnotic effect results from enhanced GABAergic inhibition in corticolimbic structures. Prolonged exposure to zolpidem leads to adaptive changes in GABA_A receptors, including a loss of selectivity and weakened synaptic inhibition. These adaptations may contribute to the development of tolerance and withdrawal syndrome following abrupt discontinuation of treatment. Clinically, zolpidem abuse has been associated with impaired consciousness, hallucinations, parasomnias, complex automatisms, and an increased risk of seizures and delirium, particularly in the elderly.

Despite its proven efficacy in the short-term treatment of insomnia, the use of zolpidem has been associated with significant adverse effects on the central nervous system (CNS), particularly when the medication is taken for an extended period at doses that exceed the recommended therapeutic range. In light of the analyzed data, it seems reasonable to limit the duration of treatment and closely monitor patients in high-risk groups. The results of the presented studies also emphasize the need to consider zolpidem in the differential diagnosis of acute disturbances of consciousness and seizures of unclear etiology.

Keywords: insomnia, central nervous system, zolpidem, substance withdrawal syndrome, GABA_A receptor agonists

Streszczenie

Celem pracy było podsumowanie aktualnej wiedzy dotyczącej mechanizmu działania zolpidemu, jego skuteczności klinicznej oraz neurologicznych konsekwencji długotrwałego stosowania i nadużywania, ze szczególnym uwzględnieniem zespołu abstynencyjnego.

Przeprowadzono narracyjny przegląd piśmiennictwa obejmujący badania kliniczne, prace eksperymentalne, badania neuroobrazowe oraz opisy przypadków dotyczące neurologicznych następstw stosowania zolpidemu. Dostępne dane wskazują, że zolpidem jest selektywnym modulatorem receptorów kwasu γ-aminomasłowego typu A zawierających podjednostkę α1, a jego działanie nasenne wynika z nasilenia hamowania GABA-ergicznego w strukturach korowo-limbicznych. Długotrwała ekspozycja na zolpidem prowadzi do adaptacyjnych zmian w obrębie receptorów GABA_A, które obejmują utratę selektywności działania oraz osłabienie hamowania synaptycznego, co stanowi podłoże rozwoju tolerancji oraz zespołu abstynencyjnego po nagłym przerwaniu leczenia. Klinicznie nadużywanie zolpidemu wiąże się z zaburzeniami świadomości, halucynacjami, parasomniami, złożonymi automatyzmami oraz zwiększonym ryzykiem napadów drgawkowych i majaczenia, szczególnie u osób w podeszłym wieku.

Mimo potwierdzonej skuteczności w krótkotrwałym leczeniu bezsenności stosowanie zolpidemu może wiązać się z istotnymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza w przypadku długotrwałego przyjmowania dawek przekraczających zakres terapeutyczny. W świetle analizowanych danych zasadne wydaje się ograniczenie czasu stosowania leku oraz ścisłe monitorowanie pacjentów z grup zwiększonego ryzyka. Wyniki zaprezentowanych prac podkreślają również konieczność uwzględniania zolpidemu w diagnostyce różnicowej ostrych zaburzeń świadomości i napadów drgawkowych o niejasnej etiologii.

Słowa kluczowe: bezsenność, ośrodkowy układ nerwowy, zolpidem, agonisty receptora GABA_A, zespół odstawienia substancji psychoaktywnych

Background

Insomnia is one of the most common sleep disorders, and its chronic form is associated with substantial adverse health consequences, including impaired cognitive function, reduced quality of life, and an increased risk of somatic diseases and motor vehicle accidents (Dang et al., 2011; Wichniak et al., 2023).

Despite the high efficacy of non-pharmacological treatments, particularly cognitive behavioral therapy for insomnia, pharmacotherapy remains an important component of clinical management in patients with severe symptoms or when psychological interventions are insufficient or difficult to access (Dang et al., 2011; Wichniak et al., 2023). Among the available hypnotic agents, non-benzodiazepine receptor agonists of γ-aminobutyric acid type A (GABA_A), commonly referred to as Z-drugs, play an important role, with zolpidem remaining one of the most widely used medications in this class (Dang et al., 2011; Leszek, 2019).

Zolpidem was developed as an agent with preferential affinity for GABA_A receptors containing the α1 subunit, with the aim of producing hypnotic effects while limiting the muscle-relaxant, anxiolytic and dependence-related properties, typically associated with benzodiazepines (Mattoo et al., 2011). Its efficacy in reducing sleep latency, increasing total sleep time, and improving subjective sleep quality has been demonstrated in numerous clinical studies, supporting its use in the short-term treatment of insomnia (Chattopadhyay et al., 2016). Current clinical guidelines emphasize its role in the management of insomnia episodes requiring prompt pharmacological intervention (Del Rio Verduzco et al., 2023).

Despite the well-established efficacy of zolpidem, a growing body of evidence has documented a broad spectrum of neurological, neuropsychiatric, and sleep-related adverse effects, including altered states of consciousness, dissociative reactions, complex sleep behaviors, hallucinations, and episodes of euphoria. These reports have raised concerns about the safety of zolpidem and its potential for misuse and abuse (Xie et al., 2024).

Withdrawal symptoms remain a particularly important clinical concern. They range from mild manifestations, such as anxiety, agitation, and rebound insomnia, to severe symptoms, including delirium, altered consciousness, convulsions, and epileptic seizures (Hadinezhad and Hosseini, 2021). Cases of rapidly developing delirium following the abrupt discontinuation of high-dose zolpidem have been reported, also in patients with no history of neurological or psychiatric disorders (Awasthi and Vohra, 2023). Importantly, severe withdrawal symptoms, including seizures, have also been observed in individuals with no prior exposure to benzodiazepines. This suggests that the dependence potential of zolpidem stems from its intrinsic pharmacological properties and adaptive changes within the GABAergic system (Haji Seyed Javadi et al., 2014).

This review summarizes current knowledge on the role of zolpidem in the treatment of insomnia, with particular emphasis on its pharmacodynamic properties, clinical efficacy, potential for misuse and dependence, and the clinical features of zolpidem withdrawal syndrome. The analysis is based on available clinical evidence and case reports (Del Rio Verduzco et al., 2023).

Literature review

Material and methods

For the purposes of this review, the PubMed® database was searched for relevant medical literature. This process was supplemented by screening the reference lists of selected publications. The search was conducted between November 4 and November 8, 2025, and covered articles published from 2010 to 2025.

The search strategy included the following terms: “zolpidem”; “insomnia”; “zolpidem addiction”; “zolpidem tolerance”; “zolpidem withdrawal syndrome”; and “mechanism of zolpidem”.

The exclusion criteria comprised publications unrelated to the scope of the review, articles for which the full text was unavailable, and studies published in languages other than English. Titles and abstracts were initially screened, after which the full texts of potentially eligible articles were assessed. Ultimately, 35 studies were included in the review.

Mechanism of action of zolpidem

Zolpidem is a non-benzodiazepine hypnotic agent belonging to the imidazopyridine class. It acts as a positive allosteric modulator of GABA_A receptors and exhibits high affinity for receptors containing the α1 subunit, historically referred to as the ω1 benzodiazepine receptor subtype (Dang et al., 2011). By binding allosterically to the benzodiazepine site on the GABA_A receptor, zolpidem enhances GABA_A-mediated chloride ion influx, resulting in neuronal hyperpolarization and reduced neuronal excitability (Edinoff et al., 2021).

Its preferential affinity for α1-containing receptors, with weaker activity at receptors containing the α2, α3, and α5 subunits, accounts for its predominantly hypnotic and sedative effects. Compared with non-selective benzodiazepines, zolpidem has relatively weak anxiolytic, muscle-relaxant, and anticonvulsant effects (Edinoff et al., 2021).

Zolpidem exerts dose-dependent effects on neuronal network activity by modulating sleep oscillations and the synchronization of cortical and limbic structures. Studies in rats have shown that, at low doses, zolpidem increases slow-wave amplitude, enhances the density of hippocampal sleep spindles, and strengthens temporal coupling between sleep spindles and cortical slow oscillations, which may facilitate sleep-dependent memory consolidation (Kersanté et al., 2023). At the same time, zolpidem-induced non-rapid eye movement (NREM) sleep differs from physiological sleep. In mouse models, zolpidem reduced electroencephalography (EEG) spectral power through the selective potentiation of α1 subunit-containing GABA_A receptors. However, its sedative effects, mediated by the inhibition of hypothalamic histaminergic neurons, may occur independently of this mechanism (Uygun et al., 2016).

At higher doses, such as 10 mg/kg, zolpidem markedly suppressed the activity of pyramidal neurons in the CA1 region of the hippocampus, reducing the frequency of calcium signals by approximately threefold, which may contribute to impaired episodic memory function (Berdyyeva et al., 2014). Dose-dependent suppression of hippocampal activity and modulation of synchronization along the CA1–prefrontal cortex axis have also been observed in rats (Kersanté et al., 2023).

Some of these findings have been corroborated in humans. Studies involving healthy volunteers have shown that zolpidem alters NREM sleep architecture by increasing the density of sleep spindles and modifying the coupling between sleep spindles and cortical slow oscillations, which may have implications for the consolidation of episodic memory (Mednick et al., 2013; Zhang et al., 2020). Taken together, these findings indicate that zolpidem induces complex changes in the function of the corticolimbic network that depend on the dose and on GABA_A receptor subunit selectivity. These effects may influence both sleep architecture and cognitive processes.

Zolpidem is rapidly absorbed, has a bioavailability of approx. 70%, and has a short elimination half-life of 2–3 h, with no active metabolites (Dang et al., 2011; Edinoff et al., 2021). Administration of zolpidem with food or immediately after a meal delays the onset of action (Bouchette et al., 2025). Zolpidem is metabolized primarily in the liver by cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), with smaller contributions from CYP2C9, CYP1A2, CYP2C19, and CYP2D6 (Dang et al., 2011; Edinoff et al., 2021). This pharmacokinetic profile may limit the risk of residual cognitive impairment upon awakening and reduce the likelihood of next-day sedation (Dang et al., 2011).

Clinical profile and safety of zolpidem

Zolpidem is a short-acting positive allosteric modulator of GABA_A receptors approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for the short-term treatment of insomnia in adults. It is available in immediate-release and extended-release tablet formulations (Bouchette et al., 2025; Edinoff et al., 2021). The standard dose of the immediate-release formulation is 10 mg, administered immediately before bedtime. In older adults and patients with hepatic impairment, a reduced dose of 5 mg is recommended due to slower clearance and an increased risk of adverse effects (Edinoff et al., 2021; Orsolini et al., 2021).

The modified-release formulation has a biphasic release profile and a safety profile comparable to that of the immediate-release formulation. The recommended doses are 12.5 mg for adults and 6.25 mg for older adults (Dang et al., 2011; Orsolini et al., 2021).

At therapeutic doses, zolpidem has a rapid onset of action, reduces sleep onset latency, increases total sleep time, improves sleep continuity, and decreases the frequency and duration of nocturnal awakenings. When used as recommended, it is generally associated with minimal impairment of daytime functioning (Dang et al., 2011; Xiang et al., 2021).

Unlike short-acting benzodiazepines, which act at GABA_A receptors that contain several different α subunits, zolpidem exhibits relative selectivity for receptors containing the α1 subunit. This pharmacological profile is associated with more pronounced hypnotic effects and comparatively weaker muscle-relaxant, anxiolytic, and amnestic effects, resulting in a more favorable safety profile while maintaining clinical efficacy (Dang et al., 2011; Edinoff et al., 2021; Orsolini et al., 2021; Wichniak et al., 2023).

Zolpidem is metabolized primarily by CYP3A4; thus, medications that inhibit this enzyme may increase plasma concentrations of zolpidem, thereby enhancing its sedative effects and increasing the risk of adverse events (Bouchette et al., 2025; Mittal et al., 2021). Case reports have described visual hallucinations, episodes of amnesia, and behavioral disturbances during the concurrent use of zolpidem and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), including fluoxetine, paroxetine, and fluvoxamine (Miyaoka et al., 2010). Cases of somnambulism have also been reported during the concomitant administration of zolpidem and fluvoxamine or valproic acid (Miyaoka et al., 2010; Mittal et al., 2021). In addition, Paradis et al. (2012) described 2 cases of violent behavior resulting in homicide and followed by amnesia in patients receiving paroxetine and zolpidem concurrently. However, given the case-report nature of these observations, they do not establish causality. Concomitant use of zolpidem with alcohol, opioids, or other central nervous system (CNS) depressants substantially increases the risk of respiratory depression, psychomotor impairment, and altered consciousness (Bouchette et al., 2025).

Despite its more favorable safety profile compared with that of benzodiazepines, a growing body of evidence indicates that zolpidem carries a risk of misuse, dependence, and withdrawal symptoms (Xie et al., 2024). The risk appears to be particularly high among patients with psychiatric disorders or a history of substance use disorders, as well as among those who use zolpidem for more than 4 weeks (Miyaoka et al., 2010; Schuelter-Trevisol et al., 2025). Misuse most commonly involves taking doses higher than recommended or using the medication for non-medical purposes, such as inducing euphoria, improving mood, or promoting relaxation. This pattern may include repeated dosing throughout the day (Xie et al., 2024).

The increased dependence liability of zolpidem has been attributed to adaptive changes in GABA_A receptors and the loss of its relative selectivity for the α1 subunit at higher doses. This results in less selective activity at receptors containing the α1, α2, α3, and α5 subunits and produces effects resembling those of benzodiazepines (Mittal et al., 2021; Orsolini et al., 2021). Abrupt discontinuation after prolonged use may lead to withdrawal symptoms, including rebound insomnia, increased anxiety or agitation, hallucinations, and even seizures. Therefore, gradual dose reduction is recommended (Edinoff et al., 2021; Miyaoka et al., 2010; Xie et al., 2024).

Neuropsychiatric consequences of zolpidem misuse

Development of dependence and associated risk factors

Clinical evidence and neurobiological studies indicate that zolpidem has a clinically relevant potential for dependence. This risk is particularly high when the medication is used at doses above the therapeutic range or for prolonged periods, contrary to current clinical recommendations. Case reports and literature reviews have documented the development of tolerance, withdrawal symptoms, and persistent, compulsive patterns of zolpidem use that meet the clinical criteria for a substance use disorder (Moshfeghinia et al., 2023; Xie et al., 2024).

The development of dependence is associated with adaptive changes in GABA_A receptor function. At higher doses, zolpidem loses its relative selectivity for receptors containing the α1 subunit and exhibits broader activity at receptors containing the α2, α3, and α5 subunits, resulting in a pharmacological profile that more closely resembles that of benzodiazepines (Mittal et al., 2021; Orsolini et al., 2021).

Experimental studies have indicated that chronic exposure to zolpidem alters the mRNA expression of GABA_A receptor subunits and reduces their functional expression. These changes may contribute to the development of pharmacodynamic tolerance and increased susceptibility to withdrawal symptoms (Jembrek et al., 2015). In animal models, prolonged administration of high doses of zolpidem resulted in a marked reduction in hippocampal neuronal activity and disrupted corticolimbic synchronization, indicating neuroadaptive changes that may contribute to the development of dependence (Berdyyeva et al., 2014).

Case reports and reviews of case series have documented zolpidem use at extremely high doses, ranging from 200 mg/day to 1,700 mg/day. Such exposure has been associated with the development of severe dependence characterized by loss of control over medication use, continued use despite adverse physical consequences, and severe withdrawal manifestations, including convulsions, seizures, and delirium (Chattopadhyay et al., 2016; Moshfeghinia et al., 2023). Importantly, dependence has been reported both in patients with a history of substance misuse and in individuals without such predisposing factors. These observations suggest that zolpidem’s dependence liability is attributable, at least in part, to its pharmacodynamic properties rather than exclusively to individual patient susceptibility (Xie et al., 2024).

In population-based studies, treatment duration has emerged as a key risk factor. In an analysis of Brazilian adults, 69.2% of patients used zolpidem for more than 30 days. Among these individuals, 77.4% took the medication daily, a pattern that may promote the development of tolerance and reinforce behaviors suggestive of dependence (Schuelter-Trevisol et al., 2025). A characteristic pattern of misuse involved gradual dose escalation, initially to maintain the hypnotic effect and subsequently to achieve euphoric or anxiolytic effects (Xie et al., 2024).

Psychiatric comorbidities play an important role in the development of zolpidem dependence. In numerous case reports, patients presented with co-occurring depressive disorders, anxiety disorders, or personality disorders, and zolpidem was used not only as a hypnotic but also as a means of mood regulation. This practice may increase the risk of compulsive medication use and daytime dosing (Keuroghlian et al., 2012; Orsolini et al., 2021). An increased risk of dependence has also been reported among shift workers, in whom chronic circadian rhythm disruption may create a recurrent need for pharmacological sleep initiation (Keuroghlian et al., 2012).

These findings also indicate clinically relevant sex differences. Women were more likely to use zolpidem chronically and to report adverse effects. These differences may be explained in part by sex-related differences in pharmacokinetics, including slower clearance, a higher maximum plasma concentration (C_max), and a greater area under the plasma concentration–time curve (AUC) after the administration of the same dose. Female patients were also more likely to continue treatment without medical supervision (Schuelter-Trevisol et al., 2025). These observations are consistent with evidence suggesting that women may be more susceptible to the CNS depressant effects of zolpidem and associated psychomotor impairment (Roehrs and Roth, 2016).

In clinical practice, the perception that zolpidem is safer than benzodiazepines represents an additional risk factor. This misconception may encourage liberal prescribing and prolonged treatment without appropriate monitoring for tolerance or early signs of dependence (Orsolini et al., 2021). Current guidelines emphasize that zolpidem should be prescribed with a degree of caution comparable to that applied to short-acting benzodiazepines. Any decision to continue treatment beyond several weeks should be accompanied by reassessment of the individual benefit–risk balance (Del Rio Verduzco et al., 2023).

Neuropsychiatric and electrophysiological consequences of supratherapeutic zolpidem doses

The use of zolpidem at doses exceeding the therapeutic range is associated with substantial disturbances in CNS function, including increased cortical excitability, altered states of consciousness, visual hallucinations, and complex perceptual disturbances (Mittal et al., 2021; Orsolini et al., 2021).

At high doses, zolpidem may disrupt neuronal networks involved in cognitive processing and perceptual integration. Experimental evidence indicates that supratherapeutic doses can alter corticolimbic network activity, which may manifest clinically as cognitive disorganization, perceptual disturbances, and episodes of derealization (Kersanté et al., 2023).

The literature describes disturbances of consciousness of varying severity, ranging from transient episodes of disorientation to delirium tremens-like states, particularly after the abrupt discontinuation of high-dose zolpidem. These manifestations have been observed both in patients with prior exposure to CNS depressants and in individuals without significant psychiatric comorbidities, suggesting that supratherapeutic zolpidem use may cause severe dysregulation of neurotransmission (Awasthi and Vohra, 2023; Mattoo et al., 2011).

Visual hallucinations are rare but well-documented adverse effects of zolpidem, particularly among older adults and under conditions of increased systemic exposure (Edinoff et al., 2021; Orsolini et al., 2021). Reported manifestations include perceptual distortions and complex visual hallucinations, often accompanied by anterograde amnesia and impaired insight. Reports indicate that even therapeutic doses of zolpidem may induce visual hallucinations, particularly in hospitalized older patients (Mian, 2019). Multimodal hallucinations involving simultaneous visual, auditory, and kinesthetic phenomena have also been reported, suggesting that zolpidem may substantially disrupt sensory integration and the functioning of associative neural networks (Ram et al., 2015).

Complex sleep-related behaviors, including automatisms, somnambulism, and other parasomnias, are well-documented adverse effects of zolpidem and may occur at both therapeutic and supratherapeutic doses. However, the risk may increase with greater drug exposure. Literature reviews have described behaviors such as sleep-related eating, driving, making telephone calls, and episodes of aggression during states of impaired consciousness. These events are often accompanied by complete anterograde amnesia (Mittal et al., 2021; Poceta, 2011). Extreme cases of violent behavior have also been reported, including 2 homicides allegedly committed by patients during episodes of automatism while taking zolpidem in combination with SSRIs (Paradis et al., 2012). Because these observations are based on case reports, they do not establish causality.

High doses of zolpidem may also produce pronounced euphoric effects, substantially increasing its potential for misuse. A magnetoencephalography (MEG) study found that euphoria induced by a supratherapeutic dose of zolpidem was associated with altered activity in the frontoparietal network involved in emotion and reward processing, providing neurobiological support for the drug’s reinforcing and recreational effects (Kersanté et al., 2023). Similar findings have been reported in healthy volunteers, in whom supratherapeutic doses of zolpidem produced subjective effects resembling those of psychoactive substances (Licata et al., 2011).

The use of zolpidem in high doses has been associated with prolongation of the QT interval and an increased risk of cardiac arrhythmias, syncope, and falls. This effect is thought to result from the inhibition of human ether-à-go-go-related gene (hERG) potassium channels and the prolongation of the cardiomyocyte action potential. When combined with impaired consciousness and motor incoordination, these effects may substantially increase the risk of injury, particularly among older adults (Campagnari et al., 2022; Jehle et al., 2013).

Zolpidem withdrawal syndrome

Pathophysiology

Zolpidem withdrawal syndrome is a clinically significant consequence of prolonged or supratherapeutic exposure and is increasingly described in the neurological and neuropsychiatric literature. Although zolpidem was initially classified as a hypnotic with limited dependence liability, accumulating clinical evidence indicates that abrupt discontinuation, particularly after high-dose use, may result in a withdrawal syndrome with a clinical presentation comparable to that of benzodiazepine withdrawal (Awasthi and Vohra, 2023; Mattoo et al., 2011). Symptom severity is closely related to treatment duration, cumulative dose, and individual patient susceptibility (Orsolini et al., 2021).

At the pathophysiological level, zolpidem withdrawal syndrome results from adaptive changes in GABAergic neurotransmission that develop during chronic exposure to the medication. Prolonged modulation of GABA_A receptors leads to reduced receptor expression, alterations in the composition of receptor subunits, and diminished efficacy of synaptic inhibition. Experimental studies have demonstrated that chronic administration of zolpidem induces significant changes in the mRNA expression of GABA_A receptor subunits, thereby contributing to pharmacodynamic tolerance and increased neuronal excitability after abrupt discontinuation (Jembrek et al., 2015).

Although closely related to the mechanisms underlying dependence, the central pathophysiological event in withdrawal is the abrupt loss of drug-mediated GABAergic inhibition in the setting of compensatory neuroadaptation. An additional factor contributing to withdrawal severity is the loss of zolpidem’s relative selectivity for the α1 subunit when the medication is used at supratherapeutic doses. Broader activity at receptors containing the α2, α3, and α5 subunits induces neuroadaptive changes qualitatively similar to those observed after chronic benzodiazepine exposure. After abrupt discontinuation, these adaptations result in a rapid shift in the excitation–inhibition balance toward neuronal hyperexcitability and a relative predominance of excitatory neurotransmission (Orsolini et al., 2021; Xie et al., 2024).

Clinical manifestations and severe complications

The clinical manifestations of zolpidem withdrawal range from mild-to-moderate symptoms to severe, potentially life-threatening neurological complications. The most commonly reported symptoms include pronounced anxiety, psychomotor agitation, irritability, rebound insomnia, tremor, diaphoresis, and autonomic hyperactivity. These manifestations typically emerge within 24–72 h of discontinuation and may be misinterpreted as a recurrence of the underlying sleep disorder or anxiety disorder. Such misclassification may lead to renewed zolpidem use and reinforce patterns of dependence (Dang et al., 2011; Edinoff et al., 2021).

Some patients also experience neuropsychiatric symptoms, including impaired attention and concentration, derealization, depersonalization, and transient perceptual disturbances. These manifestations may reflect temporary destabilization of corticolimbic networks involved in conscious awareness, cognitive processing, and emotional regulation (Miyaoka et al., 2010).

In severe cases, zolpidem withdrawal may be acutely life-threatening. Numerous cases of convulsions and epileptic seizures following the abrupt discontinuation of high-dose zolpidem have been reported, both in patients with a history of neurological disorders and in individuals with no known CNS disease (Hadinezhad and Hosseini, 2021). These manifestations result from the abrupt loss of GABAergic inhibition, leading to secondary neuronal hyperexcitability (Hadinezhad and Hosseini, 2021; Mattoo et al., 2011).

A particularly severe manifestation of zolpidem withdrawal is delirium, often with a clinical presentation resembling sedative-hypnotic withdrawal delirium. It is characterized by profound disorientation, impaired consciousness, visual hallucinations, and marked psychomotor agitation, frequently requiring intensive inpatient treatment. Importantly, such complications have also been reported in patients with no prior exposure to alcohol or benzodiazepines, indicating that zolpidem itself may independently induce severe withdrawal manifestations (Awasthi and Vohra, 2023; Mattoo et al., 2011).

Risk factors and strategies for safe discontinuation

The main risk factors for zolpidem withdrawal include prolonged use, dose escalation beyond the therapeutic range, and abrupt discontinuation. Increased susceptibility has also been observed in patients with co-occurring anxiety or depressive disorders and in individuals with chronic circadian rhythm disruption, including shift workers (Orsolini et al., 2021; Xie et al., 2024).

A more severe withdrawal course is more common among patients who concurrently use other CNS depressants, particularly alcohol and benzodiazepines. Such combined exposure may intensify neuroadaptive changes involving GABA_A receptors and increase the risk of seizures and delirium (Miyaoka et al., 2010; Orsolini et al., 2021).

Because zolpidem withdrawal may be severe, abrupt discontinuation of treatment is not recommended after prolonged use or exposure to high doses. Current guidelines recommend gradual, supervised dose reduction tailored to treatment duration and the individual’s risk profile, with close monitoring for neurological and neuropsychiatric complications (Del Rio Verduzco et al., 2023). An important component of safe discontinuation is the concurrent implementation of non-pharmacological treatments for insomnia, particularly cognitive behavioral therapy, which may reduce the risk of symptom recurrence and renewed exposure to zolpidem (Dang et al., 2011; Del Rio Verduzco et al., 2023).

The management of patients who misuse zolpidem or have developed zolpidem dependence should be tailored to the severity of the condition and the clinical setting in which treatment is provided. For patients exhibiting harmful use without evidence of severe or complicated dependence, outpatient deprescribing is generally the preferred approach. The effectiveness of this process can be substantially improved through multicomponent interventions that combine gradual dose reduction with patient education and coordinated support from physicians and pharmacists (Zeraatkar et al., 2025).

Patient education regarding the risks associated with long-term benzodiazepine and Z-drug use, combined with regular medication reviews, significantly increases the proportion of individuals who successfully discontinue treatment without adversely affecting their mental health or worsening insomnia severity (Zeraatkar et al., 2025).

In patients with severe zolpidem dependence, whose daily doses often exceed the therapeutic range severalfold, inpatient detoxification may be necessary using protocols similar to those employed for dependence on conventional benzodiazepines (Basińska-Szafrańska, 2022; Orsolini et al., 2021). The standard approach in such cases involves replacing zolpidem with a long-acting agent that has a similar mechanism of action, most commonly diazepam.

However, uncontrolled diazepam accumulation during the initial phase of detoxification represents an important clinical risk. Paradoxically, it may prolong the period of elevated serum drug concentrations and delay the onset of withdrawal symptoms until after hospital discharge (Basińska-Szafrańska, 2022).

An alternative to the conventional approach is the anti-accumulation strategy, which involves intensive, individualized reduction of the substitute medication dose guided by laboratory monitoring of serum drug concentrations. Applying this strategy to detoxification from high-dose zolpidem may safely shorten exposure to elevated drug concentrations, allow the elimination phase to begin earlier, and ensure continued medical supervision until the medication has been adequately cleared, thereby minimizing the risk of early relapse (Basińska-Szafrańska, 2022).

Conclusions

Zolpidem remains one of the most widely used hypnotic medications for the treatment of insomnia, with established efficacy in improving sleep parameters through its preferential activity at GABA_A receptors containing the α1 subunit. Its favorable pharmacodynamic profile has made it an important alternative to benzodiazepines, particularly for the short-term treatment of sleep disturbances.

However, a growing body of evidence indicates that zolpidem use may be associated with adverse effects, including altered states of consciousness, complex sleep-related behaviors, and other neuropsychiatric manifestations. An additional clinically important concern is the risk of tolerance, dependence, and withdrawal symptoms of varying severity, ranging from rebound insomnia and anxiety to delirium and seizures.

In light of the available evidence, zolpidem should be prescribed only after careful patient assessment, with the duration of treatment kept as short as possible and patients monitored closely for adverse effects, misuse, and emerging signs of dependence. Although zolpidem retains an established role in the pharmacological treatment of insomnia, its safety profile remains an important clinical concern that warrants further investigation.

Cel

Bezsenność należy do najczęstszych zaburzeń snu, a jej przewlekła postać wiąże się z istotnymi konsekwencjami zdrowotnymi, obejmującymi upośledzenie funkcji poznawczych, pogorszenie jakości życia oraz zwiększone ryzyko chorób somatycznych i wypadków komunikacyjnych (Dang et al., 2011; Wichniak et al., 2023).

Mimo wysokiej skuteczności metod niefarmakologicznych, w szczególności terapii poznawczo-behawioralnej, w praktyce klinicznej farmakoterapia pozostaje istotnym elementem postępowania u pacjentów z nasilonymi objawami lub w sytuacjach, gdy interwencje psychologiczne są niewystarczające bądź trudno dostępne (Dang et al., 2011; Wichniak et al., 2023). Wśród dostępnych leków nasennych znaczącą rolę odgrywają niebenzodiazepinowe agonisty receptorów kwasu γ-aminomasłowego typu A (GABA_A), określane jako leki Z, spośród których zolpidem pozostaje jednym z najczęściej stosowanych (Dang et al., 2011; Leszek, 2019).

Zolpidem opracowano jako preparat o preferencyjnym powinowactwie do podjednostki α1 receptora GABA_A, co miało umożliwić uzyskanie działania nasennego przy jednoczesnym ograniczeniu typowych dla benzodiazepin efektów, takich jak miorelaksacja, działanie anksjolityczne czy potencjał uzależniający (Mattoo et al., 2011). Skuteczność w skracaniu latencji snu, wydłużaniu całkowitego czasu snu oraz poprawie subiektywnej jakości snu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, co ugruntowało jego zastosowanie w krótkotrwałym leczeniu bezsenności (Chattopadhyay et al., 2016). Aktualne wytyczne kliniczne podkreślają jego zastosowanie w terapii epizodów bezsenności wymagających szybkiej interwencji farmakologicznej (Del Rio Verduzco et al., 2023).

Mimo udokumentowanej skuteczności rośnie liczba doniesień wskazujących na szerokie spektrum działań niepożądanych o charakterze neurologicznym, neuro­psychiatrycznym oraz związanych ze snem, obejmujących zaburzenia świadomości, reakcje dysocjacyjne, złożone zachowania podczas snu, halucynacje oraz epizody euforii, co budzi obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania oraz potencjału nadużywania leku (Xie et al., 2024).

Szczególnie istotnym problemem klinicznym pozostają objawy odstawienne, które mogą mieć charakter zarówno łagodny (lęk, pobudzenie i bezsenność z odbicia), jak i ciężki, manifestujący się majaczeniem, zaburzeniami świadomości, drgawkami oraz napadami padaczkowymi (Hadinezhad i Hosseini, 2021). W literaturze opisano przypadki gwałtownego rozwoju majaczenia po nagłym odstawieniu wysokich dawek zolpidemu, również u pacjentów bez wcześniejszych zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych (Awasthi i Vohra, 2023). Co istotne, ciężkie objawy abstynencyjne (w tym drgawki) obserwowano także u osób bez wcześniejszej ekspozycji na benzodiazepiny – to sugeruje, że potencjał uzależniający zolpidemu wynika z jego właściwości farmakologicznych oraz adaptacyjnych zmian w obrębie układu GABA-ergicznego (Haji Seyed Javadi et al., 2014).

Niniejsza praca przedstawia aktualny stan wiedzy dotyczący roli zolpidemu w leczeniu bezsenności, ze szczególnym uwzględnieniem jego farmakodynamiki, skuteczności klinicznej, potencjału nadużywania i uzależnienia oraz profilu zespołu odstawiennego, na podstawie dostępnych danych klinicznych i opisów przypadków (Del Rio Verduzco et al., 2023).

Przegląd piśmiennictwa

Materiały i metody

Na potrzeby niniejszego przeglądu przeprowadzono wyszukiwanie piśmiennictwa medycznego w bazie PubMed®, które uzupełniono analizą źródeł cytowanych w wybranych publikacjach. Kwerendę wykonano w dniach 4–8 listopada 2025 r., obejmując publikacje z lat 2010–2025.

W strategii wyszukiwania zastosowano następujące słowa kluczowe: „zolpidem”, „insomnia”, „zolpidem addiction”, „zolpidem tolerance”, „zolpidem withdrawal syndrome” oraz „mechanism of zolpidem”.

Kryteria wykluczenia obejmowały publikacje niezwiązane z tematyką przeglądu, artykuły niedostępne w pełnej formie oraz prace opublikowane w językach innych niż angielski. Selekcji badań dokonywano na podstawie analizy tytułów i streszczeń, a następnie pełnych tekstów publikacji. Ostatecznie do przeglądu włączono 35 artykułów.

Mechanizm działania zolpidemu

Zolpidem jest niebenzodiazepinowym środkiem nasennym należącym do grupy imidazopirydyn. Jest dodatnim modulatorem allosterycznym receptora kwasu γ-aminomasłowego typu A (GABA_A), wykazującym duże powinowactwo do podjednostek zawierających α1, tzw. miejsca benzodiazepinowego typu ω1 (Dang et al., 2011). Poprzez allosteryczne wiązanie w obrębie miejsca benzodiazepinowego nasila przewodnictwo jonów chlorkowych przez kanał GABA_A, prowadząc do hiperpolaryzacji neuronów oraz zmniejszenia ich pobudliwości (Edinoff et al., 2021). Selektywność względem podjednostki α1 przy słabszym oddziaływaniu na α2, α3 i α5 odpowiada za dominujące działanie nasenne i sedacyjne zolpidemu, przy relatywnie słabszym wpływie na lęk, napięcie mięśniowe oraz działanie przeciwdrgawkowe, charakterystyczne dla nieselektywnych benzodiazepin (Edinoff et al., 2021).

Zolpidem, zależnie od dawki, wywiera istotny wpływ na aktywność sieci neuronalnych, modulując dynamikę oscylacji snu oraz synchronizację struktur korowych i limbicznych. W badaniach przeprowadzonych na szczurach wykazano, że w niskich dawkach zwiększa amplitudę fal wolnych, nasila gęstość wrzecion snu w hipokampie oraz wzmacnia sprzężenie czasowe pomiędzy wrzecionami snu a wolnymi oscylacjami korowymi, co może sprzyjać konsolidacji pamięci zależnej od snu (Kersanté et al., 2023). Jednocześnie sen NREM (ang. non-rapid eye movement) indukowany zolpidemem różni się od fizjologicznego – w modelach mysich lek obniża moc widma w elektroencefalografii (EEG) poprzez selektywne wzmocnienie receptorów GABA_A zawierających podjednostkę α1, choć jego działanie sedacyjne związane z hamowaniem neuronów histaminergicznych podwzgórza może zachodzić niezależnie od tego mechanizmu (Uygun et al., 2016). W wyższych dawkach (np. 10 mg/kg m.c.) zolpidem istotnie hamuje aktywność neuronów piramidalnych pola CA1 hipokampu, trzykrotnie zmniejszając częstość sygnałów wapniowych, co może prowadzić do zaburzeń funkcji pamięci epizodycznej (Berdyyeva et al., 2014). W badaniach na szczurach obserwowano również zależne od dawki hamowanie aktywności hipokampu oraz modulację synchronizacji w osi CA1–kora przedczołowa (Kersanté et al., 2023). Część tych obserwacji znajduje potwierdzenie również u ludzi. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że zolpidem modyfikuje architekturę snu NREM, zwiększając gęstość wrzecion snu oraz wpływając na ich sprzężenie z wolnymi oscylacjami korowymi, co może mieć znaczenie dla procesów konsolidacji pamięci epizodycznej (Mednick et al., 2013; Zhang et al., 2020). Łącznie dane te wskazują, że zolpidem powoduje złożone, zależne od dawki oraz selektywności wobec podjednostek receptora GABA_A, zmiany w funkcjonowaniu sieci korowo-limbicznych, które mogą przekładać się zarówno na architekturę snu, jak i procesy poznawcze.

Zolpidem charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, biodostępnością około 70% oraz krótkim okresem pół­trwania wynoszącym około 2–3 h, przy braku aktywnych metabolitów (Dang et al., 2011; Edinoff et al., 2021). Przyjmowanie leku wraz z posiłkiem lub bezpośrednio po nim opóźnia początek działania (Bouchette et al., 2025). Metabolizowany jest głównie w wątrobie przez CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez CYP2C9, CYP1A2, CYP2C19 i CYP2D6 (Dang et al., 2011; Edinoff et al., 2021). Taki profil farmakokinetyczny ogranicza ryzyko utrzymującego się rano upośledzenia funkcji poznawczych oraz zmniejsza prawdopodobieństwo występowania sedacji następnego dnia (Dang et al., 2011).

Profil kliniczny i bezpieczeństwo stosowania zolpidemu

Zolpidem jest krótko działającym agonistą receptorów GABA_A zarejestrowanym przez FDA (Food and Drug Administration) do krótkotrwałego leczenia bezsenności u dorosłych. Dostępny jest w postaci tabletek o natychmiastowym oraz przedłużonym uwalnianiu (Bouchette et al., 2025; Edinoff et al., 2021). Standardowa dawka preparatu o szybkim uwalnianiu wynosi 10 mg i przyjmuje ją się bezpośrednio przed snem. W przypadku osób w podeszłym wieku oraz pacjentów z niewydolnością wątroby zaleca się jej redukcję do 5 mg ze względu na wolniejszy klirens i zwiększone ryzyko działań niepożądanych (Edinoff et al., 2021; Orsolini et al., 2021). Preparat o przedłużonym uwalnianiu (ang. modified release – MR) charakteryzuje się dwufazowym profilem uwalniania i porównywalnym bezpieczeństwem względem postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Zalecane dawki wynoszą odpowiednio 12,5 mg oraz 6,25 mg u pacjentów w podeszłym wieku (Dang et al., 2011; Orsolini et al., 2021).

W dawkach terapeutycznych zolpidem charakteryzuje się szybkim początkiem działania, skraca czas zasypiania, wydłuża całkowity czas snu, poprawia jego ciągłość oraz zmniejsza liczbę i czas trwania wybudzeń. Co ważne, nie powoduje istotnego upośledzenia funkcjonowania w ciągu dnia (Dang et al., 2011; Xiang et al., 2021). W porównaniu z krótko działającymi benzodiazepinami, które wpływają na wiele podjednostek receptora GABA_A, zolpidem wykazuje względną selektywność wobec podjednostki α1. Wiąże się to z silniejszym działaniem nasennym oraz słabszym efektem miorelaksacyjnym, przeciwlękowym i amnestycznym, co skutkuje korzystniejszym profilem bezpieczeństwa przy zachowanej skuteczności klinicznej (Dang et al., 2011; Edinoff et al., 2021; Orsolini et al., 2021, Wichniak et al., 2023).

Zolpidem metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP3A4, dlatego leki hamujące jego aktywność mogą zwiększać stężenie zolpidemu w osoczu, nasilając działanie sedacyjne oraz ryzyko działań niepożądanych (Bouchette et al., 2025; Mittal et al., 2021). Jednoczesne stosowanie inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, takich jak fluoksetyna, paroksetyna czy fluwoksamina, opisywano jako czynnik wywołujący halucynacje wzrokowe, epizody amnezji oraz zaburzenia zachowania (Miyaoka et al., 2010). W literaturze odnotowano również przypadki somnambulizmu w trakcie równoległego stosowania zolpidemu z fluwoksaminą lub kwasem walproinowym (Miyaoka et al., 2010; Mittal et al., 2021), a także dwa przypadki agresywnych zachowań zakończonych zabójstwem z następczą amnezją u pacjentów leczonych jednocześnie paroksetyną i zolpidemem (Paradis et al., 2012). Równoczesne stosowanie zolpidemu z alkoholem, opioidami lub innymi depresantami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) znacząco zwiększa ryzyko depresji oddechowej, zaburzeń psychomotorycznych oraz zaburzeń świadomości (Bouchette et al., 2025).

Mimo korzystniejszego profilu bezpieczeństwa w porównaniu z benzodiazepinami pojawia się coraz więcej danych wskazujących na ryzyko nadużywania, uzależnienia oraz występowania objawów odstawiennych po zolpidemie (Xie et al., 2024). Szczególnie wysokie ryzyko dotyczy pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, historią uzależnień oraz stosujących lek dłużej niż 4 tygodnie (Miyaoka et al., 2010; Schuelter-Trevisol et al., 2025). Nadużywanie najczęściej wynika z przyjmowania zolpidemu w dawkach przekraczających zalecenia lub poza wskazaniami – w celu uzyskania euforii, poprawy nastroju czy rozluźnienia, co przejawia się m.in. przyjmowaniem kolejnych dawek w ciągu dnia (Xie et al., 2024). Mechanizm zwiększonego potencjału uzależniającego wiąże się ze zmianami adaptacyjnymi w receptorach GABA_A oraz utratą selektywności zolpidemu wobec podjednostki α1 w wyższych dawkach, co prowadzi do nieselektywnej aktywacji receptorów α1, α2, α3 i α5, generując efekty zbliżone do benzodiazepin (Mittal et al., 2021; Orsolini et al., 2021). Nagłe przerwanie długotrwałej ekspozycji na lek może skutkować objawami odstawiennymi, takimi jak bezsenność, zwiększone napięcie, halucynacje, a nawet drgawki, dlatego zaleca się stopniową redukcję dawki (Edinoff et al., 2021; Miyaoka et al., 2010; Xie et al., 2024).

Neuropsychiatryczne konsekwencje nadużywania zolpidemu

Rozwój uzależnienia i czynniki ryzyka

Dane kliniczne oraz badania neurobiologiczne jednoznacznie wskazują, że zolpidem wykazuje istotny potencjał uzależniający. Ryzyko to jest szczególnie wysokie w przypadku stosowania dawek przekraczających zakres terapeutyczny oraz długotrwałej terapii prowadzonej niezgodnie z obowiązującymi rekomendacjami. Opisy przypadków oraz przeglądy literatury dokumentują rozwój tolerancji, występowanie objawów abstynencyjnych oraz pojawianie się utrwalonych, kompulsywnych wzorców przyjmowania leku, spełniających kliniczne kryteria zaburzeń używania substancji (Moshfeghinia et al., 2023; Xie et al., 2024).

Mechanizm rozwoju zależności wiąże się z adaptacyjnymi zmianami w obrębie receptorów GABA_A. Wraz ze wzrostem dawki dochodzi do utraty selektywności zolpidemu względem podjednostki α1 oraz nieselektywnej aktywacji podjednostek α2, α3 i α5, co nadaje jego działaniu profil zbliżony do benzodiazepin (Mittal et al., 2021; Orsolini et al., 2021).

Badania eksperymentalne potwierdzają, że przewlekła ekspozycja na zolpidem prowadzi do zmian ekspresji mRNA podjednostek receptorów GABA_A oraz redukcji ich funkcjonalnej ekspresji, a to stanowi podstawę farmakodynamicznej tolerancji oraz zwiększonej podatności na objawy odstawienne (Jembrek et al., 2015). W modelach zwierzęcych długotrwałe podawanie wysokich dawek wywoływało istotną redukcję aktywności neuronalnej hipokampu oraz zaburzenia synchronizacji korowo-limbicznej, odzwierciedlając neuroadaptacje typowe dla substancji o wysokim potencjale uzależniającym (Berdyyeva et al., 2014).

W opisach przypadków oraz przeglądach serii przypadków raportowano stosowanie zolpidemu w bardzo wysokich dawkach sięgających 200–1700 mg na dobę. Taka ekspozycja wiązała się z rozwojem pełnoobjawowej zależności, charakteryzującej się utratą kontroli nad przyjmowaniem leku, kontynuacją terapii pomimo szkód somatycznych oraz występowaniem ciężkich objawów abstynencyjnych, w tym drgawek, napadów padaczkowych i majaczenia po próbie odstawienia (Chattopadhyay et al., 2016; Moshfeghinia et al., 2023). Co istotne, zależność rozwijała się zarówno u pacjentów z wcześniejszą historią nadużywania substancji, jak i u osób bez takich obciążeń, co potwierdza, że potencjał uzależniający zolpidemu wynika z jego właściwości farmakodynamicznych, a nie wyłącznie z predyspozycji pacjenta (Xie et al., 2024).

W badaniach populacyjnych kluczowym czynnikiem ryzyka okazał się czas trwania terapii. W analizie obejmującej dorosłą populację brazylijską przewlekłe stosowanie zolpidemu przez okres dłuższy niż 30 dni dotyczyło 69,2% pacjentów. Spośród nich 77,4% przyjmowało lek codziennie, co sprzyjało narastaniu tolerancji oraz utrwalaniu wzorców sugerujących rozwój zależności (Schuelter-Trevisol et al., 2025). Charakterystyczny wzorzec nadużywania obejmował stopniową eskalację dawki, początkowo w celu utrzymania skuteczności nasennej, a następnie w celu uzyskania działania euforycznego lub anksjolitycznego (Xie et al., 2024).

Istotną rolę w rozwoju zależności odgrywają czynniki psychopatologiczne. W licznych opisach przypadków pacjenci prezentowali współistniejące zaburzenia depresyjne, lękowe lub zaburzenia osobowości, a zolpidem był stosowany nie tylko jako lek nasenny, lecz także jako środek regulujący nastrój, co zwiększało ryzyko kompulsywnego przyjmowania i stosowania w ciągu dnia (Keuroghlian et al., 2012; Orsolini et al., 2021). Zwiększone ryzyko zależności odnotowano także u osób pracujących w systemie zmianowym, u których przewlekła dysregulacja rytmu dobowego generowała powtarzalną potrzebę farmakologicznego inicjowania snu (Keuroghlian et al., 2012).

Wyniki badań wskazują również na istotne różnice międzypłciowe. Kobiety częściej stosowały zolpidem przewlekle i częściej zgłaszały działania niepożądane, co częściowo wynika z odmiennych parametrów farmakokinetycznych, obejmujących wolniejszy metabolizm oraz wyższe wartości maksymalnego stężenia leku w surowicy (C_max) i pola pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (ang. area under the curve – AUC) przy tej samej dawce, a także większą skłonność do samodzielnego kontynuowania terapii bez nadzoru lekarskiego (Schuelter-Trevisol et al., 2025). Obserwacje te pozostają zgodne z danymi wskazującymi na zwiększoną wrażliwość kobiet na depresyjne działanie leków wpływających na OUN oraz związane z tym zaburzenia funkcji psychomotorycznych (Roehrs et al., 2016).

W praktyce klinicznej dodatkowym czynnikiem ryzyka jest utrwalone przekonanie o większym bezpieczeństwie zolpidemu w porównaniu z benzodiazepinami, co sprzyja liberalnemu przepisywaniu leku oraz prowadzeniu terapii bez właściwego monitorowania tolerancji i wczesnych objawów zależności (Orsolini et al., 2021). Aktualne wytyczne podkreślają, że zolpidem powinien być stosowany z ostrożnością porównywalną do krótko działających benzodiazepin, a decyzja o kontynuacji leczenia po kilku tygodniach powinna wiązać się z ponowną oceną bilansu korzyści i ryzyka (Del Rio Verduzco et al., 2023).

Neuropsychiatryczne i elektrofizjologiczne konsekwencje stosowania supraterapeutycznych dawek zolpidemu

Stosowanie zolpidemu w dawkach przekraczających zakres terapeutyczny wiąże się z istotnymi zaburzeniami funkcjonowania OUN, obejmującymi wzrost pobudliwości kory mózgowej, zaburzenia świadomości, halucynacje wzrokowe oraz złożone zaburzenia percepcji (Mittal et al., 2021; Orsolini et al., 2021).

W wysokich dawkach zolpidem może wpływać na funkcjonowanie sieci neuronalnych związanych z procesami poznawczymi oraz integracją percepcyjną. Badania eksperymentalne wskazują, że supraterapeutyczne dawki leku są zdolne zaburzać aktywność struktur korowo-limbicznych, co klinicznie może manifestować się dezorganizacją procesów poznawczych, zaburzeniami percepcji oraz epizodami derealizacji (Kersanté et al., 2023).

W piśmiennictwie opisano przypadki zaburzeń świadomości o zróżnicowanym nasileniu, obejmujące zarówno krótkotrwałe epizody dezorientacji, jak i stany majaczeniowe o obrazie klinicznym zbliżonym do delirium tremens, szczególnie po nagłym odstawieniu wysokich dawek zolpidemu. Zjawiska te obserwowano zarówno u pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na inne depresanty OUN, jak i u osób bez istotnych obciążeń psychiatrycznych, co sugeruje możliwość występowania ciężkich zaburzeń regulacji neuroprzekaźnictwa w przebiegu stosowania supraterapeutycznych dawek leku (Awasthi i Vohra, 2023; Mattoo et al., 2011).

Halucynacje wzrokowe należą do rzadkich, ale dobrze udokumentowanych działań niepożądanych zolpidemu, szczególnie w populacji osób w podeszłym wieku oraz przy zwiększonej ekspozycji (Edinoff et al., 2021; Orsolini et al., 2021). Opisywano zarówno zniekształcenia percepcyjne, jak i złożone halucynacje wzrokowe, często współwystępujące z amnezją następczą oraz obniżeniem krytycyzmu. W piśmiennictwie odnotowano, że nawet ilości terapeutyczne mogą indukować omamy wzrokowe, szczególnie u hospitalizowanych pacjentów w podeszłym wieku (Mian, 2019). Odnotowano również przypadki halucynacji multimodalnych obejmujących jednocześnie modalność wzrokową, słuchową i kinestetyczną, co sugeruje istotny wpływ zolpidemu na integrację sensoryczną oraz funkcjonowanie sieci asocjacyjnych (Ram et al., 2015).

Złożone zaburzenia zachowania podczas snu, w tym auto­matyzmy, somnambulizm oraz inne parasomnie, należą do dobrze udokumentowanych działań niepożądanych zolpidemu i mogą występować zarówno podczas stosowania dawek terapeutycznych, jak i supraterapeutycznych. Ryzyko ich wystąpienia może jednak wzrastać wraz ze zwiększoną ekspozycją na lek. W przeglądach literatury opisano następujące zachowania: jedzenie podczas snu, prowadzenie pojazdów, rozmowy telefoniczne czy epizody agresji w stanie niepełnej świadomości. Zdarzeniom tym często towarzyszy całkowita amnezja następcza (Mittal et al., 2021; Poceta, 2011). Przedstawiono również skrajne przypadki zachowań przemocowych, w tym dwa incydenty zabójstw dokonanych w stanie automatyzmu u pacjentów przyjmujących zolpidem w skojarzeniu z SSRI (ang. selective serotonin reuptake inhibitor) (Paradis et al., 2012).

Wysokie dawki zolpidemu mogą także wywoływać wyraźne efekty euforyczne, co istotnie zwiększa ryzyko nadużywania. W badaniu magnetoencefalograficznym (MEG) wykazano, że stan euforii indukowany supraterapeutyczną dawką zolpidemu korelował ze zmianami aktywności sieci czołowo-ciemieniowych odpowiedzialnych za regulację emocji i nagrody, co potwierdza neurobiologiczne podstawy właściwości rekreacyjnych leku (Kersanté et al., 2023). Podobne obserwacje odnotowano u zdrowych ochotników, u których zolpidem w dawkach wyższych niż terapeutyczne wywoływał subiektywne efekty przypominające działanie substancji psychoaktywnych (Licata et al., 2011).

Stosowanie dużych dawek zolpidemu wiąże się z wydłużeniem odstępu QT oraz zwiększonym ryzykiem arytmii, omdleń i upadków. Mechanizm ten związany jest z hamowaniem kanałów potasowych hERG (ang. human ether-à-go-go-related gene) i wydłużeniem potencjału czynnościowego kardiomiocytów, co w połączeniu z zaburzeniami świadomości i koordynacji ruchowej istotnie zwiększa ryzyko urazów, zwłaszcza u osób starszych (Campagnari et al., 2022; Jehle et al., 2013).

Zespół abstynencyjny po zolpidemie

Patofizjologia

Zespół odstawienny po zolpidemie stanowi klinicznie istotne następstwo długotrwałej lub supraterapeutycznej ekspozycji na lek i jest coraz częściej opisywany w literaturze neurologicznej oraz neuropsychiatrycznej. Pomimo pierwotnej klasyfikacji zolpidemu jako środka nasennego o ograniczonym potencjale uzależniającym narastające dane kliniczne wskazują, że nagłe przerwanie leczenia, zwłaszcza po stosowaniu wysokich dawek, może prowadzić do rozwoju zespołu abstynencyjnego o obrazie klinicznym porównywalnym z zespołem odstawiennym po benzodiazepinach (Awasthi i Vohra, 2023; Mattoo et al., 2011). Nasilenie objawów pozostaje ściśle zależne od czasu trwania terapii, skumulowanej dawki oraz indywidualnej podatności pacjenta (Orsolini et al., 2021).

Na poziomie patofizjologicznym zespół odstawienny po zolpidemie jest konsekwencją adaptacyjnych zmian w obrębie przekaźnictwa GABA-ergicznego, rozwijających się w trakcie przewlekłej ekspozycji na lek. Długotrwała modulacja receptorów GABA_A prowadzi do zmniejszenia ich ekspresji, modyfikacji składu podjednostek receptorowych oraz osłabienia skuteczności hamowania synaptycznego. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że przewlekłe stosowanie zolpidemu indukuje istotne zmiany w ekspresji mRNA podjednostek receptora GABA_A, co sprzyja rozwojowi tolerancji farmakodynamicznej oraz zwiększonej pobudliwości neuronalnej po nagłym przerwaniu leczenia (Jembrek et al., 2015).

W przeciwieństwie do mechanizmów leżących u podstaw rozwoju zależności w zespole abstynencyjnym kluczowe znaczenie ma nagłe zniesienie wcześniej kompensowanego hamowania GABA-ergicznego. Dodatkowym czynnikiem nasilającym objawy odstawienne jest utrata selektywności zolpidemu wobec podjednostki α1 przy stosowaniu dawek przekraczających zakres terapeutyczny. Nieselektywna aktywacja podjednostek α2, α3 i α5 prowadzi do neuroadaptacji jakościowo zbliżonych do obserwowanych w przewlekłej ekspozycji na benzodiazepiny, skutkując gwałtownym przesunięciem równowagi pobudzenie–hamowanie w kierunku nadmiernej aktywności neuronalnej oraz względną dominacją przekaźnictwa pobudzającego (Orsolini et al., 2021; Xie et al., 2024).

Objawy i ciężkie manifestacje zespołu odstawiennego

Objawy zespołu odstawiennego po zolpidemie obejmują szerokie spektrum nasilenia – od łagodnych i umiarkowanych manifestacji po ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu powikłania neurologiczne. Najczęściej obserwowane objawy obejmują nasilony lęk, pobudzenie psychoruchowe, drażliwość, bezsenność z odbicia, drżenie, potliwość oraz objawy ze strony autonomicznego układu nerwowego. Manifestacje te zwykle ujawniają się w ciągu 24–72 h od zaprzestania stosowania leku i bywają mylnie interpretowane jako nawrót pierwotnych zaburzeń snu lub zaburzeń lękowych, co sprzyja ponownej ekspozycji na zolpidem i utrwalaniu wzorców zależności (Dang et al., 2011; Edinoff et al., 2021).

U części pacjentów obserwuje się również objawy neuro­psychiatryczne, takie jak zaburzenia uwagi i koncentracji, derealizacja, depersonalizacja oraz przemijające zaburzenia percepcji. Objawy te odzwierciedlają przejściową destabilizację funkcjonowania sieci korowo-limbicznych odpowiedzialnych za integrację świadomości, procesów poznawczych oraz regulację emocjonalną (Miyaoka et al., 2010).

W cięższych przypadkach zespół odstawienny może przyjmować postać bezpośrednio zagrażającą życiu. W literaturze opisano liczne przypadki drgawek oraz napadów padaczkowych występujących po nagłym odstawieniu wysokich dawek zolpidemu, zarówno u pacjentów z wcześ­niejszym wywiadem neurologicznym, jak i u osób bez rozpoznanych chorób OUN (Hadinezhad i Hosseini, 2021). Manifestacje te są konsekwencją gwałtownego zniesienia hamowania GABA-ergicznego prowadzącego do wtórnej nadmiernej pobudliwości neuronalnej (Hadinezhad i Hosseini, 2021; Mattoo et al., 2011).

Szczególnie ciężką postacią zespołu abstynencyjnego jest majaczenie, często o obrazie klinicznym zbliżonym do delirium abstynencyjnego. Charakteryzuje się głęboką dezorientacją, zaburzeniami świadomości, omamami wzrokowymi oraz znacznym pobudzeniem psychoruchowym, wymagającymi intensywnego leczenia szpitalnego. Istotne jest, że tego typu powikłania obserwowano również u pacjentów bez wcześniejszej ekspozycji na alkohol lub benzodiazepiny, co wskazuje na autonomiczny potencjał zolpidemu do indukowania ciężkich objawów abstynencyjnych (Awasthi i Vohra, 2023; Mattoo et al., 2011).

Czynniki ryzyka zespołu odstawiennego i strategia bezpiecznego odstawiania

Do głównych czynników ryzyka zespołu odstawiennego po zolpidemie należą: długotrwałe stosowanie leku, eskalacja dawki powyżej zakresu terapeutycznego oraz nagłe przerwanie terapii. Zwiększoną podatność obserwuje się również u pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami lękowymi i depresyjnymi oraz u osób z przewlekłą dysregulacją rytmu dobowego, w tym pracujących w systemie zmianowym (Orsolini et al., 2021; Xie et al., 2024).

Cięższy przebieg zespołu abstynencyjnego częściej występuje u pacjentów jednocześnie stosujących inne depresanty OUN, w szczególności alkohol i benzodiazepiny, co sprzyja nasileniu neuroadaptacji receptorów GABA_A oraz zwiększa ryzyko drgawek i majaczenia (Miyaoka et al., 2010; Orsolini et al., 2021).

Ze względu na potencjalnie ciężki przebieg zespołu abstynencyjnego nagłe odstawienie zolpidemu po długotrwałej lub wysokodawkowej ekspozycji nie jest rekomendowane. Aktualne wytyczne zalecają stopniową, kontrolowaną redukcję dawki, dostosowaną do czasu trwania terapii oraz profilu ryzyka pacjenta, przy jednoczesnym monitorowaniu neurologicznym (Del Rio Verduzco et al., 2023). Istotnym elementem bezpiecznego odstawiania pozostaje równoległe wdrażanie niefarmakologicznych metod leczenia bezsenności, w szczególności terapii poznawczo-behawioralnej, co ogranicza ryzyko nawrotu objawów i ponownej ekspozycji na lek (Dang et al., 2011; Del Rio Verduzco et al., 2023).

Strategia postępowania w przypadku osób nadużywających lub uzależnionych od zolpidemu zależy od stopnia nasilenia problemu oraz warunków, w jakich prowadzona jest terapia. W przypadku pacjentów wykazujących szkodliwe używanie leku (bez cech głębokiego, powikłanego uzależnienia) preferowanym postępowaniem jest depreskrypcja w warunkach ambulatoryjnych. Skuteczność tego procesu istotnie podnoszą interwencje wielokomponentowe, łączące stopniowe redukowanie dawki (tapering) z edukacją pacjenta oraz wsparciem farmaceutycznym i lekarskim (Zeraatkar et al., 2025). Edukacja chorych na temat ryzyka związanego z przewlekłym przyjmowaniem benzodiazepin oraz leków z grupy Z połączona z regularnymi przeglądami lekowymi znacząco zwiększa odsetek pacjentów z powodzeniem kończących terapię, nie wpływając przy tym negatywnie na ich stan psychiczny czy nasilenie bezsenności (Zeraatkar et al., 2025).

Z kolei w przypadku osób głęboko uzależnionych od zolpidemu, u których dawki dobowe często wielokrotnie przekraczają normy terapeutyczne, konieczna bywa detoksykacja w warunkach szpitalnych, realizowana analogicznie do protokołów stosowanych przy uzależnieniach od klasycznych benzodiazepin (Basińska-Szafrańska, 2022; Orsolini et al., 2021). Standardowe podejście w takich przypadkach opiera się na konwersji przyjmowanej substancji na długo działający substytut o zbliżonym mechanizmie działania – najczęściej diazepam. Istnieje jednak poważne ryzyko związane z niekontrolowaną akumulacją diazepamu w początkowej fazie detoksykacji, co paradoksalnie wydłuża fazę wysokich stężeń leku w surowicy i przesuwa kryzys odstawienny na okres po wypisie ze szpitala (Basińska-Szafrańska, 2022). Alternatywą dla tradycyjnego podejścia pozostaje paradygmat antyakumulacyjny, polegający na intensywnej, zindywidualizowanej redukcji dawki substytutu pod kontrolą laboratoryjnych oznaczeń stężenia leku we krwi. Przeniesienie tego mechanizmu na grunt detoksykacji od wysokich dawek zolpidemu pozwala na bezpieczne skrócenie czasu ekspozycji na wysokie stężenia substancji, wcześniejsze rozpoczęcie właściwej eliminacji oraz zapewnienie pełnej opieki medycznej aż do momentu całkowitego oczyszczenia organizmu, co minimalizuje ryzyko szybkiego nawrotu (Basińska-Szafrańska, 2022).

Wnioski

Zolpidem pozostaje jednym z najczęściej stosowanych leków nasennych w terapii bezsenności, wykazując potwierdzoną skuteczność w poprawie parametrów snu dzięki selektywnemu działaniu na receptory GABA_A zawierające podjednostkę α1. Korzystny profil farmakodynamiczny sprawił, że lek ten stał się istotną alternatywą dla benzodiazepin, szczególnie w krótkotrwałym leczeniu zaburzeń snu. Coraz liczniejsze dane wskazują jednak, że stosowanie zolpidemu może wiązać się z występowaniem działań niepożądanych obejmujących zaburzenia świadomości, złożone zachowania podczas snu oraz objawy neuropsychiatryczne. Istotnym ograniczeniem klinicznym pozostaje również ryzyko rozwoju tolerancji, uzależnienia oraz objawów odstawiennych o różnym nasileniu – od bezsenności z odbicia i lęku po majaczenie oraz drgawki. W świetle dostępnych danych stosowanie zolpidemu wymaga ostrożnej kwalifikacji pacjentów, ograniczenia czasu terapii oraz monitorowania potencjalnych działań niepożądanych. Aktualny stan wiedzy wskazuje, że mimo ugruntowanej pozycji w farmakoterapii bezsenności bezpieczeństwo stosowania zolpidemu pozostaje istotnym zagadnieniem klinicznym wymagającym dalszych badań.

Ethics approval and consent to participate

Not applicable.

Data availability

The datasets generated and/or analyzed during the current study are available from the corresponding author on reasonable request.

Consent for publication

Not applicable.

Use of AI and AI-assisted technologies

Not applicable.